Данная информация предназначена для специалистов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
В настоящее время доказательная медицина позволяет определить наиболее приоритетные методы лечения, группы фармакологических средств или отдельных лекарственных препаратов, основываясь на данных многоцентровых международных исследований. В качестве одного из главных критериев эффективности принимается общая смертность. К прочим равным показателям эффективности препарата относят определение безопасности его применения в соответствии с показаниями и противопоказаниями.
Все эти и другие правила применяются и при изучении использования -адреноблокаторов (БАБ).
БАБ являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии. Это подтверждается перечнем ранних рекомендаций по антигипертензивной терапии, опубликованных Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по гипертонии в 1983 г. [45] и Объединенным национальным комитетом США в 1985 г. [38]. Целесообразность применения БАБ как базисных антиангинальных препаратов в лечении больных с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда не вызывает сомнений [13, 39, 41]. В последние годы было четко показано, что добавление БАБ к терапии улучшает прогноз больных хронической сердечной недостаточностью. Несмотря на это, по утверждению экспертов Европейского общества кардиологов (ЕОК), в среднем только 13% (0,5-54%) больных получают БАБ в острую фазу инфаркта миокарда; дальнейшее лечение БАБ было рекомендовано 52% (33-81%) больных [25,49]. По данным других авторов, терапию БАБ получают всего от 21 до 34% больных, перенесших ИМ [48]. Врачи-кардиологи назначают эти препараты менее чем половине пациентов, которым они показаны [10].
По мнению ряда исследователей, это связано с укоренившимися представлениями о частых побочных эффектах БАБ. К наиболее распространенным причинам, ограничивающим применение БАБ, относятся пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, тяжелая сердечная недостаточность, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов (или появление синдрома Рейно как одного из побочных явлений адреноблокаторов, либо как составной части каких-то других заболеваний), угроза развития импотенции, брадикардии и блокады A-V [1, 20].
Полученные положительные результаты многочисленных исследований эффективности применения БАБ по основным показателям - снижению смертности и улучшению качества жизни больных c ИБС, инфарктом миокарда, артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью - заставили исследователей продолжать изучение возможности расширения показателей для назначения БАБ [7, 11, 12, 14, 35, 36, 37, 40, 42, 43].
Считается, что с возрастом, учитывая анатомо-физиологические особенности, увеличивается риск развития осложнений при терапии БАБ. Это приводит к тому, что во многих международных исследованиях, посвященных изучению эффективности БАБ, существуют ограничения по включению пациентов пожилого и старческого возраста. Так, специальное исследование (Cooperative Cardiovascular Project, ССР) показало, что частота применения БАБ в стационаре у больных в возрасте от 75 до 85 лет с острым инфарктом миокарда снизилась с 36,9 до 26,7% [48, 49]. В амбулаторных условиях этот показатель еще ниже и составляет 8%.
Тем не менее это же исследование показало, что БАБ сохраняют свою эффективность у больных даже самого пожилого возраста. Так, смертность среди пациентов старше 80 лет, которым БАБ назначали в постинфарктном периоде, была на 32% меньше, чем у пациентов того же возраста, не получавших этой терапии [7, 36, 48]. В многочисленных исследованиях по изучению эффективности БАБ у больных после ИМ, в которых пациенты включались без учета ограничения возраста, было показано, что эти препараты эффективны у больных пожилого возраста [48].
Исследование SHEP было разработано для изучения антигипертензивной терапии у пациентов старше 60 лет с изолированной систолической гипертонией. Начальная терапия предполагала назначение диуретина (хлорталидона) в малой дозе, при необходимости добавляли атенолол. Контрольная группа получала соответствующее плацебо. В работе приняли участие 4736 пациентов, средняя продолжительность наблюдения - четыре с половиной года. Риск инсульта снизился на 36%, инфаркта миокарда или коронарной смерти - на 27%. Лечение в целом переносилось хорошо, одинаковые побочные эффекты наблюдались в контрольной и основной группах [37].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании STOP-hypertension, в которое были включены 1627 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, активным препаратом был любой БАБ (атенолол, метапролол или пиндолол) или диуретик (гидрохлортиазид+амилорид). В двух третях случаев терапия была комбинированной (БАБ и диуретик) и хорошо переносилась. В результате с высокой степенью достоверности удалось доказать, что частота развития инсультов уменьшилась на 47%, а общая смертность - на 43% [17].
Таким образом, эти исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость БАБ при отдельном их применении либо в комбинации с другими препаратами у лиц до 80 лет и старше.
Наиболее серьезным препятствием к назначению неселективных и в меньшей степени селективных 1-адреноблокаторов является наличие сопутствующих хронических обструктивных болезней легких и бронхиальной астмы. Однако результаты исследования ССР показывают, что риск смерти в течение двух лет у больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, без терапии БАБ составляет 27,8%, тогда как на фоне лечения БАБ - всего 16,8%; т. е. риск летального исхода у таких больных на фоне терапии вышеуказанными препаратами - 40%. Даже 17,7% больных с бронхиальной астмой после ИМ в США находятся на терапии БАБ [1, 20].
В ряде работ изучалось влияние бисопролола на показатели ФВД у больных с ХОБЛ и стабильной стенокардией, ХОБЛ и инфарктом миокарда. Авторы отмечают, что при применении 20 мг бисопролола после приема плацебо показатели бронхиальной проходимости практически не различались, а прием 10 мг препарата не оказывал негативного влияния на проходимость бронхов [20, 47]. Жизненная емкость легких на фоне терапии бисопрололом ЖЕЛ не уменьшалась, определялась даже тенденция к улучшению этого показателя. Авторы связывают это с благоприятным влиянием бисопролола на функциональное состояние левого желудочка [5, 20]. Негативное влияние БАБ на бронхиальную проходимость обратно пропорционально степени кардиоселективности [44], при этом следует учитывать, что степень кардиоселективности у различных препаратов неодинакова. Индекс кардиоселективности характеризует ее степень, для пропранолола - 1,8:1; для атенолола и бетаксолола - 1:35; для метапролола - 1:20, для бисопролола - 1:75 [44].
Конечно, у части больных может наблюдаться ухудшение бронхиальной проходимости, в этом случае препарат необходимо отменить, однако, по мнению S. Gottlieb [25], одно лишь подозрение на наличие гиперчувствительности к БАБ и отсутствие однозначных признаков бронхиальной астмы или бронхоспазма оправдывает хотя бы попытку применения препаратов у таких пациентов. Надо помнить, что причина бронхоспазма может быть различной (отек стенок бронхов и бронхиол, рубцовая их деформация, нарушение эвакуации бронхиального содержимого), т. е. осложнение не всегда оказывается спровоцировано приемом БАБ, а реальный шанс продлить жизнь больного служит достаточным оправданием риска.
Обычно в перечне противопоказаний к применению этой группы препаратов указывают на перемежающуюся хромоту при атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей. Но это не всегда оправдано, так как БАБ оказывают двухфазное действие на тонус сосудов: непосредственно после первого введения препарата развивается рефлекторное повышение периферического сопротивления в ответ на уменьшение сердечного выброса, однако при продолжающемся его приеме наблюдается постепенное снижение их тонуса. Артериолы и венулы скелетной мускулатуры в гораздо большей степени зависят от a-адренорецепторов, обеспечивающих констрикторное влияние. Поэтому 1-блокаторы, если не происходит значительного снижения артериального давления, не оказывают существенного влияния на течение перемежающей хромоты и могут успешно применяться у подавляющего большинства пациентов с сопутствующим атеросклеротическим поражением артерий ног.
Микроциркуляция кожи в большей степени зависит от 1-адренорецепторов, локализованных в прекапиллярных сфинктерах. С этим связывают риск развития осложнений от применения БАБ при заболеваниях с ангиоспастическим механизмом (например, болезнь Рейно), особенно на фоне a-стимуляции, а также при нарушении кровоснабжения кожи. Этим можно объяснить редкие случаи возникновения некрозов кожи, осложняющих лечение как селективными, так и неселективными БАБ. Но в большей степени это относится к неселективным формам или к некоторым селективным препаратам первого, второго поколения. Так, например, при изучении на добровольцах влияния на микроциркуляцию бисопролола и атенолола в суточной дозе 20 и 100 мг соответственно было получено достоверно более значимое уменьшение адреналин-индуцируемой вазодилатации на фоне приема атенолола, по сравнению с бисопрололом [8, 27]. В другой работе при сравнении бисопролола в дозе 10 мг и пропранолола 40 мг/день удалось выявить более выраженное влияние бисопролола на скорость кровотока - при приеме бисопролола увеличивалась скорость кровотока по периферическому сосудистому руслу [32].
Лечение сердечно-сосудистых заболеваний невозможно без изучения нарушений метаболических процессов. Исследования последних лет, проведенные с помощью клэмп-метода, показали, что большинство лекарственных средств, применяемых в кардиологии, изменяют чувствительность клеток к инсулину, в соответствии с изменениями атерогенного липидного профиля (дислипидемия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия). Имеются данные, что a1-блокаторы и ингибиторы АПФ либо не влияют, либо улучшают чувствительность к инсулину и атерогенный профиль липидов, тогда как большинство блокаторов кальциевых каналов метаболически инертно. Диуретики и БАБ снижают чувствительность к инсулину и усугубляют дислипидемию. Механизмы неблагоприятного побочного действия БАБ до конца не изучены. Возможно, блокаторы адренорецепторов ухудшают чувствительность к инсулину, и между ними, вероятно, имеются различия. Прежде всего, эти различия проявляются во влиянии их на изменения липопротеинового спектра. Однако негативные эффекты наблюдаются не у всех БАБ. Так, в ходе двойного слепого исследования, посвященного влиянию бисопролола (5 мг/день четыре месяца) и ингибитора АПФ лизиноприла (5 мг/день четыре месяца) на изменение уровня инсулинорезистенции, удалось выявить, что этот показатель был лучше у бисопролола, чем у лизиноприла [22, 26]. При сравнительном изучении в группе БАБ было доказано, что селективные препараты, такие, как атенолол и метапролол, снижают чувствительность к инсулину примерно на 25%, пропраналол на 30%, а бисопролол увеличивает на 10% [29].
Ряд других многоцентровых исследований был посвящен изучению влияния БАБ на уровень липротеидов низкой и высокой плотности, холестерина и триглицеридов. Было убедительно доказано, что пропранолол и атенолол повышают уровень триглицеридов на 25% (p0,05) и понижают липопротеиды высокой плотности на 10% (p<0,05) и 9% (p<0,05) соответственно. В отличие от них, бисопролол не оказывал влияния на общий холестерин и триглицериды, а уровень липопротеидов высокой плотности достоверно возрастал на 9% (p<0,05) [28, 30, 34].
Анализируя эти результаты, можно сделать вывод, что наиболее благоприятное влияние на липидный спектр оказывает селективный БАБ бисопролол.
Примерно 40 лет назад E. Braunwaid соав. [9], используя флюорометрический метод, определили, что у больных с сердечной недостаточностью обнаруживаются повышенные концентрации норадреналина в плазме, в то время как сердечный пул нейротрансмиттеров истощается. При этом нейротрансмиттеры оказывают положительный инотропный эффект, стимулируя ослабленное сердце, и индуцированная ими вазоконстрикция помогает поддерживать кровоток в жизненно важных органах в условиях значительного снижения сердечного выброса [15].
Механизмы взаимодействия между симпатоадреналовой системой (САС) и поражением сердца более сложны. В частности, хроническое и избыточное воздействие на сердце норадреналина приводит к гипертрофии, ишемии и повреждению миоцитов [2, 3, 46]. У больных с ХСН (или систолической сердечной недостаточностью) имеет место нарушение двух основных механизмов - это снижение насосной функции сердца и хроническая гиперактивность САС. Гипотезу о том, что САС играет отрицательную роль в развитии сердечной недостаточности, также подтверждает тот факт, что БАБ, снижая ЧСС, уменьшают потребность миокарда в кислороде и тем самым защищают кардиомиоциты от гибели (некроз и апоптоз).
У здоровых людей увеличение частоты сердечных сокращений сопровождается увеличением контрактильности миокарда - так называемый феномен Bowdich-Treppe. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) происходят изменения, включающие снижение активности энзимов, регулирующих гомеостаз кальция. Подавляется функция кальциевой АТФ-азы в саркоплазматическом ретикулуме и возрастает активность сарколемального натрий-кальциевого обмена. Это сопровождается изменением кальциевого гомеостаза с сокращением диастолического захвата кальция в саркоплазматическом ретикулуме с последующим снижением высвобождения кальция во время следующей систолы, что приводит к уменьшению контрактильности миокарда. Выброс внутриклеточного кальция во внеклеточное пространство делает ионы кальция недоступными для включения в цикл сокращения. В результате этих специфических фенотипических трансформаций изменяется соотношение «сила сокращений/частота сокращений», что и приводит к снижению сократительной функции при возрастании ЧСС. При этом оптимальное соотношение может наблюдаться при частоте сокращений 30 ударов в минуту [4, 6].
Обзор результатов крупномасштабных клинических исследований говорит о том, что БАБ снижают риск госпитализации и смерти у больных с сердечной недостаточностью [3, 16, 21, 31, 33]. Все исследования были проведены на базе трех препаратов - бисопролола, карведилола и метапролола. При применении буциндолола не удалось показать положительного влияния его на выживаемость, в связи с чем было высказано предположение, что не все бета-блокаторы эффективны у больных с ХСН [18]. В настоящее время в лечении больных с ХСН рекомендованы только три вышеперечисленных бета-блокатора.
В последнее время обсуждается возможность влияния БАБ на уменьшение количества свободных радикалов при перекисном окислении, которые значительно ускоряют поражение миокарда у больных с ХСН, провоцируют прогрессирование некротических поражений миокарда, при этом возрастает вероятность возникновения жизненно опасных аритмий. Экспериментальные работы отчетливо показали эффект связывания свободных радикалов БАБ, в частности карведилолом [4, 6, 33].
В настоящее время приняты следующие рекомендации по применению БАБ у пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью [2, 3, 21]:
использование только дополнительно к ингибиторам АПФ;
применение только у больных, находящихся в состоянии компенсации;
применение начиная с малых доз (1/8 среднетерапевтической), с медленным (до шести месяцев) титрованием.
Преодоление периода титрования позволяет БАБ в процессе длительного лечения достоверно продлевать жизнь декомпенсированным больным за счет снижения случаев внезапной смерти, а также летальности вследствие прогрессирующей декомпенсации за счет нескольких механизмов, в том числе возрастания фракции выброса левого желудочка. При этом прирост этого показателя в среднем достигает 7%, что не меньше, чем при лечении дигоксином.
Первым объяснением, по мнению авторов, проводивших исследование по изучению влияния БАБ в сочетании с ингибиторами АПФ и изолированно, служит улучшение сократимости тех зон миокарда, которые находились в состоянии гибернации за счет «экономии» кислорода, или уменьшение потребности миокарда в питании в ответ на отрицательное ино- и хронотропное действие БАБ. На I конференции по сердечной недостаточности были доложены результаты о достоверном уменьшении количества зон гипокинезии с 68 до 41% за шесть месяцев лечения бисопрололом. Этот механизм наиболее вероятен у больных, перенесших инфаркт миокарда [4].
Нейрогуморальные ответы при ХСН практически идентичны и не зависят от этиологического фактора. Убедительно была доказана высокая эффективность БАБ у больных с ДКМ. В связи с этим на I Международном совещании рабочей группы по сердечной недостаточности (Амстердам, 1995) было рекомендовано применение БАБ у больных с ДКМ. Действие американской программы исследований по карведилолу у больных с сердечной недостаточностью (US Carvedilol Heart Failure Trials program), рандомизированного исследования метапролола CR/XL (MERIT-HF) и исследования бисопролола при сердечной недостаточности (CIBIS П), было прекращено досрочно благодаря значительному снижению смертности в группах, получавших активный препарат [16, 31]. При проведении метаанализа 22 исследований, в том числе и исследования COPERNICUS, в которые вошли более 13 тыс. больных с сердечной недостаточностью, шансы на летальный исход при приеме БАБ составили 0,65, а на госпитализацию по причине сердечной недостаточности - 0,64, т. е. на каждых 100 пациентов, которым проводилась терапия БАБ, удается спасти 3,8% жизней и избежать четырех случаев госпитализации. Эти результаты были получены при лечении как селективными, так и неселективными БАБ.
Таким образом, несмотря на то что остается еще достаточно нерешенных вопросов, касающихся применения БАБ, на основании результатов ранее проведенных крупномасштабных исследований, соотношение риск/польза при лечении БАБ определяется в пользу более широкого применения этой группы лекарственных средств, используемых в лечении кардиологических больных, как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.
Статья опубликована в журнале Лечащий Врач
Комментариев нет:
Отправить комментарий